Le microbiome humain joue un rôle central dans la physiologie humaine. Cet écosystème complexe est composé de milliers d’espèces bactériennes et possède un potentiel de biosynthèse remarquable. Cependant, nous avons encore une connaissance limitée de son potentiel de biosynthèse et des enzymes qui soutiennent ses fonctions. Au sein de l’équipe ChemSyBio, nous avons montré qu’une nouvelle superfamille d’enzymes appelées “enzymes SAM radicales” joue un rôle clé dans le microbiome humain, depuis la colonisation de l’hôte jusqu’à la production de composés bioactifs, y compris les antibiotiques. Ces métalloenzymes catalysent des réactions chimiquement difficiles en utilisant un mécanisme central basé sur les radicaux. Bien qu’elles soient largement répandues, l’importance de ces enzymes a été récemment reconnue. Elles sont des biocatalyseurs majeurs dans la biosynthèse des produits naturels, depuis les petits composés organiques jusqu’aux peptides antimicrobiens, et dans la modification post-traductionnelle des protéines.
Notre laboratoire a mené des études pionnières dans ce domaine. En combinant un large éventail d’approches allant de la biochimie, de la chimie analytique, de la spectroscopie à la biologie structurale, nous avons découvert de nouvelles réactions et modifications post-traductionnelles catalysées par les enzymes SAM radicales, des mécanismes sans précédent et des architectures de protéines. Nos recherches visent à obtenir une image complète des principales enzymes du microbiome et à développer de nouvelles stratégies thérapeutiques ciblant le microbiome. Nos recherches se concentrent sur deux axes principaux :
L’équipe ChemSyBio explore le potentiel biosynthétique du microbiote intestinal et sa capacité à produire des produits naturels innovants appelés RiPPs (Ribosomally synthesized and Post-translationally modified Peptides). Au cours de la dernière décennie, la recherche sur les RiPPs a démontré l’extraordinaire diversité structurelle et fonctionnelle de ces molécules. En particulier, les travaux de notre équipe et d’autres ont montré que les RiPPs jouent un rôle clé dans le microbiote humain. Dans la biosynthèse des RiPP, nous avons démontré que les métalloenzymes, y compris les enzymes SAM radicales, jouent un rôle clé en catalysant l’installation d’une myriade de modifications post-traductionnelles, dont beaucoup ne sont pas accessibles par la chimie de synthèse, et qui sont essentielles pour les activités biologiques des RiPP. En combinant la biologie structurale et la biochimie, notre équipe cherche à développer des antibiotiques RiPP innovants ciblant le microbiome humain.
Les enzymes jouent un rôle central mais mal étudié dans le microbiome humain. En effet, nous avons une connaissance limitée de la diversité structurelle et fonctionnelle des enzymes qui soutiennent les principales fonctions du microbiome. Notre équipe se concentre principalement sur l’étude des métalloenzymes utilisant des clusters fer-soufre et la vitamine B12 (cobalamine) comme cofacteurs. Notre travail vise à obtenir une meilleure compréhension mécaniste des enzymes du microbiome en combinant des approches avancées en biochimie, biologie structurale et spectroscopie. Outre une meilleure connaissance fondamentale du microbiome, nous ambitionnons également de développer des biocatalyseurs innovants dans le cadre de la biologie synthétique et du développement durable.
Tous les articles de l’équipe sont disponibles dans la collection CHEMSYBIO-MICALIS sur HAL.
