L’agent pathogène Streptococcus pyogenes (streptocoque du groupe A) peut provoquer des infections graves, avec des séquelles sévères longtemps après l’infection. Il est responsable de plus de 517 000 décès par an dans le monde. L’apparition de variants du S. pyogenes, présentant une virulence fortement diminuée lors d’infections expérimentales dans un modèle primate, a intrigué des équipes à l’Institut Cochin et à l’Institut Micalis. Comment une bactérie profiterait-elle d’être moins virulente lors d’une infection ? Dans un article publié dans Nature Communications, les équipes ont allié leurs forces complémentaires en microbiologie médicale (Bactéries et Périnalité, Institut Cochin INSERM, CNRS and Université Paris Cité) et en microbiologie des lipides membranaires (MicrobAdapt, Micalis, INRAE) ; la clé de ce paradoxe se retrouve dans les propriétés membranaires du pathogène !
Les mutations identifiées dans ces variants affectent FabT, le régulateur de la synthèse des acides gras (AG), produits par la voie FASII et constituants intégraux des lipides membranaires. Normalement, FabT bloque la voie FASII pour privilégier l’incorporation des AG de l’hôte. Dans des mutants fabT, la voie FASII reste active, et la bactérie synthétise des AG en continu. Cette synthèse par le mutant fabT empêche l’incorporation d’AG potentiellement toxiques provenant de l’hôte. En revanche, lorsque l’infection par S. pyogenes s’installe, le mutant n’est plus compétitif car la suractivité de FASII conduit à la modification de la composition membranaire, à une dissipation d’énergie, à un arrêt de la croissance bactérienne et à la mort du mutant S. pyogenes.
Cette étude révèle comment un redoutable pathogène, S. pyogenes, pourrait perdre sa virulence, par mutation ponctuelle dans FabT à certaines étapes de l’infection. Elle clarifie le rôle à « double tranchant » de FabT selon l’environnement de l’hôte et son contenu en lipides. Elle ouvre des perspectives vers une cible thérapeutique potentielle, FabT, afin de développer de traitements contre des infections provoquées par S. pyogenes ou d’autres pathogènes dont Streptococcus agalactiae et Enterococcus faecalis.
Article apparu le 4 Octobre 2024 ** La première auteure a été primée par la Société Française de Biochimie et Biologie Moléculaire (SFBBM) pour cet article.
Lambert, C., Gaillard, M., Wongdontree, P. et al. The double-edged role of FASII regulator FabT in Streptococcus pyogenes infection. Nat Commun 15, 8593 (2024).
Contacts
Alexandra Gruss alexandra.gruss@inrae.fr
Agnès Fouet agnes.fouet@inserm.fr
https://doi.org/10.1038/s41467-024-52637-3
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Model for emergence of fabT mutants attenuated for virulence. A Saturated fatty acids (SFA) within a lipid environment favor FabT mutant emergence (FabTm). Toxic SFA may be present in initial GAS contacts with the host, and could select for emergence of FA-insensitive fabT mutants encoding FabTm, conferring a growth advantage. In a proof of concept, fabT mutants were selected in an SFA environment. B The nutrient-poor environment of the host cell during invasion hinders the growth of FabTm. Long-chain fatty acids, continuously produced by these mutants, destabilize GAS membranes and lead to futile metabolism, preventing bacterial growth. Thus, fabT mutants within GAS populations may confer a survival advantage at the inoculation site (rich in fatty acids) but do not withstand the nutrient-poor conditions of host infection. Mauve circles, WT; red circles, FabTm GAS; zoom is on phospholipids. Small yellow circles and lines, lipids and exogenous FA (eFA) products respectively. Small red, blue, pink circles, sugars and amino acids secreted by host cells (indicated by arrows).
