L’équipe BRS est spécialisée dans la biologie synthétique. Dans ce domaine, l’équipe conçoit et réalise des voies métaboliques et des circuits génétiques pour la bioproduction, la biodétection et la bio-informatique dans des systèmes à cellules entières (E. coli) et acellulaires.
L’équipe est organisée en un laboratoire sec composé de scientifiques des données et de biologistes computationnels, et un laboratoire humide composé de biochimistes et de biologistes moléculaires. Outre ses objectifs de recherche principaux (voir les axes de recherche ci-dessous), l’équipe dirige un programme de master en biologie systémique et synthétique depuis 2010 à l’Université Paris-Saclay, coache des équipes iGEM (compétition internationale en biologie synthétique) depuis 2012 et a lancé une entreprise privée dérivée en 2014 (Abolis Biotechnologies). L’équipe est également engagée dans la construction de communautés en biologie synthétique en France et en Europe (CNRS GDR BIOSYNSYS, IRN SYNSYSBO, ELIXIR Microbial Community).
Sources de financement : H2020 IBISBA, H2020 BioRoboost, BBSRC SYNBIOCHEM, PEPR B-BEST, ANR MEM, BASF
L’application la plus répandue de la biologie synthétique et de l’ingénierie métabolique est la bioproduction de molécules d’intérêt industriel dans des micro-organismes hôtes (châssis). Pour surmonter le long et coûteux processus traditionnel d’essais et d’erreurs, la communauté de la biologie synthétique a développé au cours de la dernière décennie la méthodologie Design-Build-Test-Learn (DBTL).
Appliquée à la bioproduction, la première étape de la DBTL est la conception de voies métaboliques permettant la synthèse des molécules ciblées. Cette étape est généralement réalisée à l’aide de méthodes de rétrosynthèse. Avec la suite de logiciels RetroPath [1-3], l’équipe BRS est internationalement reconnue pour le développement de la rétrosynthèse basée sur des règles [1] utilisant l’algorithme de recherche par faisceau [2] et des méthodes d’apprentissage par renforcement comme la recherche arborescente de Monte-Carlo [3].
De nombreux logiciels et protocoles DBTL développés par la communauté de la biologie synthétique sont disponibles mais ne respectent pas les principes FAIR. Pour pallier cette lacune, nous avons compilé dans le système de gestion de flux de travail Galaxy des outils pour la biologie synthétique [4] (cf. la vidéo sur Galaxy-SynBioCAD). Ces outils sont utilisés pour créer des bibliothèques de souches produisant ou détectant des molécules d’intérêt et pour concevoir des biocapteurs. Les outils traitent le processus de bout en bout, depuis (i) la sélection par rétrosynthèse des souches et des cibles à synthétiser/détecter, (ii) la conception des parties d’ADN à assembler, jusqu’à (iii) la génération de scripts pilotant des stations robotisées pour l’assemblage des plasmides et la transformation des souches.
Sources de financement : H2020 BioCellPhe, PIA3, iCFree, Equipex ALADIN, ANR SynBioDiag, ANR SINAPUV, DIM BioConvS
La technologie acellulaire est en plein essor et est utilisée pour la bioproduction (comme les protéines thérapeutiques et nutritionnelles) et la détection de biomarqueurs médicaux et environnementaux. Malgré son adoption par les universitaires et les industriels, les systèmes d’expression acellulaire souffrent encore de problèmes de coûts et de variations d’un lot à l’autre. Pour remédier à ces problèmes, nous avons développé une méthode d’apprentissage actif basée sur l’IA afin de réduire le coût de la production de protéines acellulaires et d’améliorer la reproductibilité [5]. La méthode, entièrement automatisée, est intégrée dans notre plateforme Galaxy, a été appliquée pour optimiser un cycle de fixation du carbone CO2 [6] et est actuellement utilisée pour produire des peptides et des protéines antimicrobiennes.
La biodétection en cellule entière et en milieu acellulaire est généralement réalisée à l’aide de facteurs de transcription ou de riboswitches. Cependant, le nombre de ligands activant ou réprimant directement les facteurs de transcription ou les riboswitches est limité. Plutôt que de procéder à une ingénierie complexe des protéines ou de l’ARN, nous avons développé une technologie simple appelée SEMP (Sensing Enabling Metabolic Pathways) qui utilise des enzymes pour transformer des ligands non détectables en ligands détectables. Grâce au grand réservoir d’enzymes, la technologie SEMP permet d’augmenter le nombre de biocapteurs de plusieurs ordres de grandeur. En outre, les systèmes acellulaires permettent de détecter des ligands qui ne traversent pas les membranes cellulaires (comme les protéines et les ARN), et les dispositifs de biodétection acellulaires ne contiennent pas d’OGM. La technologie SEMP a donc été adaptée pour être exempte de cellules, ce qui a permis la détection multiplex de biomarqueurs utilisés dans le traitement de la phénylcétonurie [7] et le diagnostic du cancer de la prostate [8]).
Sources de financement : HORIZON BIOS, ANR AMN, ANR DREAMY, ANR COSTXPRESS
L’ingénierie des dispositifs informatiques est une activité de longue date de la biologie synthétique. Alors que de nombreux circuits génétiques ont été construits dans le passé pour effectuer des calculs numériques, peu de choses ont été faites pour mettre en œuvre des circuits analogiques. En combinant des circuits analogiques et numériques, nous avons conçu le premier perceptron (l’unité de base de tous les réseaux neuronaux) qui nous permet de classer des échantillons en fonction de leur composition métabolique [9]. Nous avons poursuivi ce travail en établissant que les réseaux métaboliques natifs in vivo ont la capacité de traiter l’information et de gérer des tâches complexes de régression et de classification. À cette fin, nous avons mis au point un nouveau type de réseau neuronal hybride appelé réseau métabolique artificiel, composé d’une couche neuronale et d’une couche mécaniste [10].
Au sein de l’axe de recherche en biocomputation, l’équipe BRS héberge un groupe de recherche indépendant depuis 2024 : le Cellular Computing Group (CCG). Le groupe se concentre sur l’ingénierie des circuits génétiques, avec des niveaux de complexité croissants : du niveau moléculaire aux circuits multicellulaires. En intégrant des données expérimentales à la modélisation mathématique, le GCC vise à comprendre et à prédire le comportement de ces circuits, à faciliter leur optimisation et à les mettre à l’échelle.
Financements externes
Les sources de financement ci-dessous sont des financements nationales et européennes durant la période 2018-2024. Les autres sources de financement comprennent 4 bourses de doctorat et 2 bourses post-doctorales de l’INRAe, de l’U. Paris Saclay, de TWB, de Genopole, et de la DGA.
