Notre équipe étudie les virus de l’intestin humain, et plus particulièrement ceux qui infectent les bactéries (phages). Une grande majorité des bactéries intestinales hébergent des phages dans leur génome (prophages). Ces phages peuvent être activés (induits), par des mécanismes qui ne sont pas encore totalement compris, et ont un fort potentiel pour façonner le microbiote intestinal. L’un des principaux objectifs de notre équipe est de comprendre comment le régime alimentaire influence la composition des phages dans l’intestin. Pour ce faire, nous utilisons la métagénomique sur des échantillons provenant de différentes cohortes, y compris l’intestin français, et effectuons des analyses systématiques en utilisant des bioréacteurs. Les principaux objectifs de l’équipe sont d’identifier les métabolites et les phages réactifs qui ont un impact positif sur un microbiote intestinal sain, tout en comprenant les mécanismes sous-jacents pour une utilisation potentielle en tant que pré et probiotiques.
Un microbiote intestinal équilibré et diversifié est associé à une bonne santé, tandis que la dysbiose (déséquilibre) est liée à des maladies graves telles que les maladies inflammatoires de l’intestin (MICI), le diabète et la rigidité artérielle. Les virus intestinaux, désignés collectivement sous le nom de virome intestinal, apparaissent comme des facteurs importants influençant la santé et la maladie, avec des applications thérapeutiques potentielles. Le virome intestinal comprend des virus eucaryotes (1 à 2 %) et des phages (environ 98 %). Les phages suivent différents cycles de vie, notamment le cycle lytique, au cours duquel ils infectent, répliquent et lysent la cellule hôte, et le cycle lysogénique, au cours duquel ils intègrent le génome bactérien sous forme de prophages (la plupart du temps dormants). Ces prophages peuvent être déclenchés de diverses manières (induction), ce qui entraîne le passage au cycle lytique et, finalement, leur libération lors de la lyse de l’hôte. Près de 80 % des bactéries intestinales sont des lysogènes, c’est-à-dire qu’elles codent pour un ou plusieurs phages dans leur génome.
Les phages tempérés jouent un rôle important dans la modulation du nombre d’hôtes par le biais des processus d’infection et d’induction susmentionnés, ce qui en fait un sujet de recherche incontournable dans le domaine du microbiome intestinal. La composition du virome intestinal est unique pour chaque individu et reste globalement stable au fil des ans chez les adultes en bonne santé. Cependant, des variations au sein du virome intestinal (comme indiqué pour l’ensemble du microbiome) ont été associées à des maladies telles que les MICI, le diabète, l’obésité et les troubles hépatiques. Nous pensons que les phages tempérés entraînent des variations dans le microbiote intestinal et sont des acteurs clés dans les interactions bactérie-phage-hôte.
Pour étudier l’impact des phages tempérés sur le microbiote intestinal humain, nous appliquons la métagénomique à des échantillons in vivo provenant de diverses cohortes et étudions systématiquement leur influence à l’aide de systèmes de culture in vitro.
En métagénomique, diverses méthodes sont employées pour étudier le virome, notamment le séquençage de l’ADN microbien entier et des fractions virales (échantillons dans lesquels les particules de type viral (VLP) ont été purifiées). Chaque méthode présente des avantages et des inconvénients. Alors que les approches de séquençage en masse produisent principalement des signaux dérivés de génomes bactériens (tels que les prophages), l’ADN obtenu à partir de VLP est principalement attribué à des particules virales actives. Par conséquent, la combinaison de ces méthodes offre la représentation la plus complète du paysage virologique, facilitant la compréhension des états actifs et dormants des phages tempérés.
Dans notre équipe, nous appliquons ces deux méthodes à des échantillons provenant d’expériences contrôlées en bioréacteur ou de cohortes spécifiques ayant des régimes alimentaires différents. En comparant systématiquement les signaux viraux, nous cherchons à comprendre quand et pourquoi les virus tempérés sont induits ou restent silencieux dans le génome bactérien (Figure 2).
L’évaluation de la diversité d’un microbiome est cruciale pour identifier ses acteurs clés et démêler leurs rôles fonctionnels. Étant donné l’influence significative de l’alimentation sur la diversité intestinale, il est essentiel de reconnaître que la composition de notre régime alimentaire façonne les populations microbiennes de l’intestin. Cependant, l’impact de l’alimentation et des virus intestinaux sur le microbiome intestinal reste mal compris. Pour mieux comprendre ces interactions, il est impératif de classer les différents types de phages présents dans l’intestin (ADN double brin vs. simple brin, virulent vs. tempéré, généraliste vs. spécialiste), de repérer ceux qui sont abondants et, en même temps, de ne pas négliger les espèces rares qui ont le potentiel de perturber le système. Cependant, la grande diversité des phages impose un défi important dans l’évaluation complète de leurs types et de leurs abondances, notamment en raison de la forte prévalence de cas mal étudiés (souvent appelés « matière noire virale »). Au cours des dernières années, un flux constant de nouveaux outils est apparu presque tous les mois pour combler cette lacune dans les connaissances. Nombre de ces outils bénéficient de projets de séquençage à grande échelle et de technologies de pointe basées sur l’intelligence artificielle.
Un autre point important dans le cadre de notre équipe est l’établissement et la maintenance d’une base de données complète sur les viromes intestinaux. Ce catalogue sera créé en intégrant les dernières bases de données publiques sur les viromes intestinaux dans une base unifiée, en utilisant des outils de pointe pour classer les génomes viraux et en mettant à jour la base de données unifiée en y ajoutant les espèces virales nouvellement identifiées à partir de montages expérimentaux (figure 3). En outre, reconnaissant le rôle intégral de l’alimentation dans la diversité intestinale, notre recherche s’étendra au-delà de l’intestin pour englober les viromes dans les environnements liés à l’alimentation, garantissant ainsi une compréhension globale de la diversité virale dans les écosystèmes concernés
Tous les articles de l’équipe sont disponibles dans la collection NUTRIPHAGE-MICALIS sur HAL.
